以恶搞为终极目标的《惊天尖叫》系列不知不觉拍到了第四集，可爱但显得傻傻的辛迪坎贝尔（安娜法里斯饰）已经成为一个颇有经验的新闻记者，今次她接到一项新的任务，对家庭医疗保健的调查研究，其中一名体弱多病的老妇人引起辛迪坎贝尔的兴趣，她于是搬到老妇人家的附近，偶遇英俊得有点白痴相的帅哥汤姆莱恩（克雷格比尔科饰）。
与此同时，辛迪坎贝尔那个自大成性的性爱狂女伴布伦达米克（蕾吉娜哈尔饰）也对汤姆莱恩产生兴趣，互相争风吃醋之余，有了惊人的发现，原因体弱多病的老妇人的神秘旧屋竟然是外星异形入侵地球的前沿据地，一贯有英勇无畏表现的辛迪坎贝尔与布伦达、汤姆莱恩一起承担起拯救世界的重任，他们在对抗异形的过程，遇到超恐怖的飞机撞击、胆大包天的盲女、神秘恐怖的敲门者、侥幸从异形手中逃命的心理学家等各式各样的怪异事情……
