奥地利皇储突然自杀案件，让沉寂6个月的福尔摩斯（小罗伯特·唐尼 Robert Downey Jr. 饰）再次启动。这次，福尔摩斯有了一个强有力的对手——智力上与福尔摩斯相当的莫里亚蒂教授（杰瑞德·哈里斯 Jared Harris 饰）。为了调查清楚皇储的自杀案件，福尔摩 斯与华生（裘德·洛 Jude Law 饰），在吉普赛占星师西姆（劳米·拉佩斯 Noomi Rapace 饰）的帮助下，和莫里亚蒂展开了在整个欧洲大陆上的较量，从英国到法国、德国……虽然被称为最聪明的人，但是莫里亚蒂教授仿佛能预知福尔摩斯的行踪，都能先一步福尔摩斯逃之夭夭。莫里亚蒂教授死亡名单上的人一个个被抹杀，历史可能就此被改编，面对如此强大的对手，福尔摩斯如何应对？
在影片第一部中,福尔摩斯的宿敌莫利亚提教授曾有过短暂的现身,但却没有露出真颜 。而影片结尾留下的悬念则向观众预示这个聪明绝顶的人物将在第二部中和大侦探上演精彩对决。《大侦探福尔摩斯2》的新角都有些来头：《龙纹身的女孩》瑞典女星劳米·拉佩斯、英国演技拍斯蒂芬·弗雷、《广告狂人》中的杰瑞德·哈里斯更是成为莫里亚蒂教授的人选。在这一集中，福尔摩斯和华生将对莫里亚蒂展开追逐，后者可能是史上第一个超级坏蛋。同时登场的还有好斗的吉普赛女郎“希姆”（Sim）。