大眼仔迈克（Mike Wazowski）和毛怪萨利（James P. Sullivan）是最好的朋友，不过他们可不是一开始就是这样的。想当年他们俩在怪兽大学第一次见面的时候，双方可是谁都无法忍受谁的，那么他们是怎样抛弃成见、求同存异、成为朋友的呢？这就是《怪兽大学》要讲述的故事。 约翰·古德曼（John Goodman）与比利·克里斯托（Billy Crystal）将继续为毛怪萨利（Sully）和大眼仔迈克（Mike）配音，而观众在看到很多老面孔的同时也将会遇到一群新的怪兽。
这是一部表现友情、亲情等人性的主题影片。怪物的世界有个规定，惊吓怪物要潜入人类儿童的卧室，扮怪吓唬孩子并收集他们的尖叫声，来作为怪兽王国发电的全部能源。但是，不允许他们带回任何人类的东西——它们被认为是可能引发怪兽王国灭顶之灾的病毒。外表丑陋内心憨厚的毛怪违背规则对人类小孩阿布产生了莫名的爱护，为了 ... 将闯入怪兽世界的她送回人类社会而历尽艰险。片子里。阿布，纯真、善良的象征，正是她的纯真打动了毛怪。