相传警方派驻了上千卧底深入黑帮，就等时机成熟把社团一网打尽。此时警方雄图大志，将潜伏已久终于爆发的行动命名为“百年孤寂”。洪兴社树大招风，社团里各个话事人开始草木皆兵。相反洪兴老大淡定自若，他的女人苏菲（秦海璐饰）替他周旋于各帮派期间，力稳局势。然而洪兴社团的众人已经按捺不住躁动。人人自危的情势开始：分管不同领域的华超（吴镇宇饰）、黎继祥（曾志伟饰）、钟孝礼（张智霖饰）、游志标（陈小春饰）几人当中，有的已经被警方掌握了犯罪证据，有的正陷入一场恐慌，看不清身边谁人是卧底身份。警方铲除洪兴社团即日可待。
港口城市江州，南城分局刑侦队女副队长王若楠和卧底警员邱天联手破案，却发现了隐藏在案件背后的江州黑势力大哥刘东涉嫌贩毒的案情。为侦破此案，已可归队的邱天孤身继续卧底，决意捣毁刘东集团。此行动务必极度保密，王若楠成为了邱天的唯一联络人。邱天卧底刘东组织，经历怀疑，靠着英勇机智，获得了刘东的信任，成为组织内的重要人员。邱天受命保护被刘东威胁的、知晓自己警察身份的前女友李菲菲和她的现任丈夫、药品企业家周志国。邱天得到参加交易毒品的机会，但警方连续两次抓捕行动，都被内外因素破坏，邱天也几乎暴露。此时刘东背后的秘密供货人却浮出水面。邱天为查找毒源，违背王若楠的指令，带刘东潜逃。邱天赌博式的举动，却得到惊人的真相：原来周志国才是真正的幕后黑手。面对这起勾结境外，制毒、贩毒的重大毒品犯罪，最终，邱天和王若楠一起将罪恶之源斩断于江州。